Глиобластома

WHO grade IV. Самая частая и одновременно одна из самых агрессивных опухолей головного мозга у взрослых. В целом, почти половина (45,6%) первичных злокачественных опухолей мозга — глиобластомы.
Частота встречаемости этой опухоли составляет 3,1 на 100 000 человек, а в возрастной группе 75−84 года — 15,03 на 100 000 человек.

Факторы риска развития глиобластомы

С учетом столь высокой частоты встречаемости глиобластомы, все аспекты диагностики и варианты лечения достаточно хорошо изучены. Не стали исключением и факторы риска развития глиобластом. Было установлено, что наиболее четко частота ее коррелирует с возрастом (см. выше) и полом – у мужчин встречается в 1,6 раза чаще, чем у женщин. Лишь менее чем в 1% случаев глиобластомы связаны с редкими наследственными синдромами (нейрофиброматоз 1 и 2 типа, синдромы Turcot и Li-Fraumeni). Относительным риском развития глиобластомы является локальное воздействие ионизирующей радиации (например, в случаях лечения микроспории кожных покровов головы в анамнезе) – по результатам одного из исследований, риск возникновения глиобластомы у таких пациентов повышается в 2,6 раза.
НЕ ЯВЛЯЮТСЯ факторами риска развития глиобластомы: диагностическое СКТ-исследование, использование мобильных телефонов, курение, черепно-мозговая травма.

Клиническая симптоматика глиобластомы

Симптоматика напрямую определяется локализацией опухоли и динамикой ее распространения в центральной нервной системе. Механизмы повреждения, которые определяют клинические проявления, — разрушение нервной ткани, отек и эпилептические пароксизмы.
Глиобластома может локализоваться в любом отделе центральной нервной системы, но чаще всего — в лобных (25,8%) и височных (19,7%) долях головного мозга. Почти в половине случаев распространенная опухоль поражает 2 и более доли; в 5% встречается мультифокальный рост (2 и, редко, более очага не связанных между собой, в т.ч. в разных полушариях мозга. Поражение мозжечка, ствола мозга, спинного мозга регистрируется достаточно редко.
Достаточно редко глиобластома может сочетаться с другой внутрисозговой или внемозговой опухолью. Например, клинический случай №6.
Очень частым вопросом на консультации является возможность метастазирования глиобластомы. Хотя метастазы этой опухоли зафиксированы в легких, лимфатических узлах, печени и даже костях, случаи эти казуистически редки. Можно с уверенностью сказать, что глиобластома практически никогда не метастазирует за пределы центральной нервной системы.
Типичной клинической манифестации конкретно глиобластомы не существует. Обычно пациенты обращаются с жалобами на головную боль (примерно у 1/3 пациентов), тошноту, реже рвоту, преимущественно в утренние часы. Другие симптомы зависят от локализации опухоли и могут представлять собой снижение силы в конечностях, речевые, зрительные нарушения, расстройства поведения итд.
Нередким проявлением опухоли могут быть эпилептические приступы. Проявления их достаточно многообразны. Ряд авторов считает, что эпилептический приступ как первый симптом глиобластомы ассоциируется с лучшим прогнозом лечения. Это объясняется тем фактом, что манифестирующие подобным образом опухоли обычно регистрируются у более молодых пациентов, локализуются в коре мозга (то есть на его поверхности), обладают меньшим размером и в целом предоставляют хирургу большую возможность радикальной резекции.

Диагностика глиобластомы

Компьютерная томография (КТ)
В настоящее время практически утратила свою диагностическую значимость в случаях глиальных опухолей, в том числе и глиобластом. Она может быть использована в ситуации резкого ухудшения состояния пациента, при подозрении на другую патологию головного мозга, при отсутствии возможности выполнения МРТ. Обычно выявленные изменения описываются рентгенологом как «объемное образование» той или иной локализации и пациент направляется на дообследование.
Магнитно-резонансная томография (МРТ)
Магнитно-резонансная томография с использованием контрастного препарата является наиболее информативным методом диагностики злокачественных глиом. МР-картина глиобластомы достаточно специфична – это объемное образование с выраженным перифокальным отеком, участком (обычно) периферийного накопления контрастного препарата и центральной некротической зоной. В большинстве случаев диагноз глиобластомы по данным качественных МР-снимков не вызывает каких-либо сложностей, однако ряд патологий имеет схожие МР-характеристики, что требует проведения дифференциального диагноза – метастазы, абсцессы головного мозга и (наиболее сложно) первичная лимфома центральной нервной системы.
Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)
имеющая исключительную ценность в диагностике и оценке эффективности лечения ряда других глиальных опухолей, в случае глиобластом не является частью протокола обследования пациента. Однако в ряде случаев ее значимость сложно переоценить. В качестве примера можно привести клинический случай №8.

Варианты глиобластомы

Две редкие гистологические формы глиобластомы (классифицируемые WHO Classification of CNS tumours 2016, тем не менее, как отдельные опухоли) – глиосаркома и гигантоклеточная глиобластома.

Глиосаркома характеризуется наличием в строме опухоли мезенхимальных (не характерных для глиобластомы) элементов. Чаще локализуется в височной доле и в процессе удаления опухоли внешне может напоминать менингиому. Это достаточно редкая опухоль, она диагностируется лишь у 2% больных с предполагаемой по снимках глиобластомой. Тактика лечения и прогноз те же, что и у глиобластомы.

Гигантоклеточная глиобластома характеризуется многоядерными клетками крупного размера. Встречается в 1% случаев от всех пациентов с предполагаемой глиобластомой, чаще у больных молодого возраста. Такой гистологический диагноз определяет несколько более позитивный прогноз лечения, чем глиобластома.

Другая классификация глиобластом – по «происхождению». Установлено, что часть этих опухолей возникает первично в виде глиобластомы, а часть – путем трансформации из глиальных опухолей более низкого grade (глиом grade II и grade III) – так называемые «вторичные глиобластомы». Первый вариант чаще встречается у пациентов пожилого возраста, второй – у молодых. Эти опухоли, будучи абсолютно идентичными по свой гистологической структуре (под микроскопом морфолога), существенно отличаются по генетическому профайлу и прогнозу лечения: «вторичные» глиобластомы значительно чаще IDH-позитивны и демонстрируют лучший ответ на лечение.

Генетические маркеры

Известно достаточно большое количество генетических маркеров глиобластом. Наибольшей клинической значимостью обладают нижеследующие:

IDH-мутация встречается примерно в 5-10% глиобластом, ассоциирована с молодым возрастом и лучшим прогнозом лечения. Крайне редко регистрируется у пациентов старше 65 лет. Существует IDH-1 и IDH-2 мутации (вторая встречается менее чем в 5% случаев от общего числа). Новая классификация опухолей ЦНС разделила эти 2 вида глиобластом в отдельные самостоятельные нозологии.

MGMT–метилирование является предиктором более высокой чувствительности опухоли к темозоломиду в случае впервые выявленных глиобластом (и, возможно, рецидивных опухолей). Это один из наиболее важных маркеров для принятия решения о тактике лечения, особенно в случае пожилых пациентов.

Лечение глиобластомы

Хирургическое лечение
В большинстве случаев выполняется хирургическое удаление доступной части опухоли (в ряде случаев удается достичь тотальной резекции) – объем удаленной части зависит от локализации новообразования и навыков хирурга. В случае локализации в функционально значимой зоне операция проводится с использованием нейрофизиологического мониторинга, в том числе при опухолях в области речевых зон – с интраоперационным пробуждением пациента (awake craniotomy). Множество различных исследований убедительно продемонстрировали взаимосвязь между объемом удаленной опухоли и прогнозом лечения.
Тем не менее, в ряде случаев, при мультифокальном опухолевом поражении, а также при локализации опухоли в условно неоперабельных зонах, когда риск развития неврологического дефицита после операции слишком высок, выполняется стереотаксическая биопсия для верификации диагноза. Недостаток методики, помимо рискованности ее проведения с точки зрения технических особенностей, заключается в возможности неинформативной биопсии (когда морфолог получает только некротическую ткань) и частой ситуации невозможности выполнения генетических исследований ввиду недостаточного объема опухолевой ткани.
Адъювантная терапия
Стандартом адъювантной терапии является сочетанная лучевая терапия (обычно в суммарной общей дозе 60 Гр за 30 фракций) и химиотерапия темозоломидом в дозировке 75 мг/м2 поверхности тела с последующим проведением 6 курсов терапии темозоломидом. Эта схема актуальна для молодых пациентов и больных младше 70 лет и находящихся в хорошем функциональном статусе. У пациентов более пожилого возраста обычно применяется изолированная лучевая терапия. Химиотерапия в этой группе пациентов оправдана при наличии в опухоли метилированного промотера MGMT.
Химиотерапия с воздействием на ангионеогенез
Ангионеогенез (появление новых сосудов) – характерная особенность глиобластомы. Препарат бевацизумаб (авастин) воздействует на эту особенность опухоли, замедляя ангионеогенез, а значит, и рост опухоли. Использование этого препарата, по данным исследований, позволяет уменьшить дозу кортикостероидов, улучшить качество жизни пациентов и продлить срок безрецидивного периода.
ВАЖНО! Решение о схеме проведения адъювантной терапии должно быть принято на консилиуме с участием оперировавшего пациента нейрохирурга, радиолога и химиотерапевта на основании результатов морфологического и генетического исследования образца опухоли

Оценка ответа на лечение глиобластомы

Около 70% пациентов с глиобластомой демонстрируют рецидив опухоли в течение первого года после операции, несмотря на проводимую лучевую и химиотерапию.
Для оценки ответа опухоли на адъювантную терапию используется МРТ с контрастным усилением и (в ряде случаев) ПЭТ-КТ. Контрольные МР-исследования по протоколу проводятся каждые 3 месяца. На основании их результатов принимается решение об изменении схемы химиотерапии и (нечасто) повторном хирургическом вмешательстве.
При анализе контрольных МР-изображений следует помнить о существовании феномена «псевдопрогрессии», возникающего после лучевой терапии (так называемый лучевой некроз) и как последствия терапии бевацизумабом. Истинную частоту псевдопрогрессии оценить не представляется возможным. Природа этого феномена объясняется воспалительным ответом, отеком мозговой ткани и прорывом гематоэнцефалического барьера, что суммарно проявляется увеличением зоны контрастируемой части на МРТ.
Для дифференциального диагноза прогрессии и псевдопрогрессии опухоли используются СКТ-перфузия и ПЭТ-КТ.

Также существует псевдоответ на лечение – резкое уменьшение контрастируемой части опухоли (иногда в течение нескольких суток) на фоне терапии бевацизумабом в результате восстановления целостности гематоэнцефалического барьера.
ВАЖНО! Необходимо выполнять контрольные МР-исследования строго по протоколу (сроки и модальности исследования) и получать консультации онколога/химиотерапевта/нейрохирурга по результатам МРТ для коррекции терапии

Повторные операции при глиобластоме

Повторное хирургическое лечение при глиобластоме — нечастый вариант развития событий. По статистике, лишь 1 из 4 больных может получить эффект от подобного вмешательства. Обычно глиобластома рецидивирует в зоне хирургического вмешательства, в ряде случаев занимая образовавшуюся после ее удаления кисту, в ряде — прорастая в окружающую «здоровую» мозговую ткань. Редко наблюдаются отдаленные рецидивы глиобластомы внутри ЦНС, не связанные анатомически с первичным очагом (клинический случай №7)

В настоящее время необходимыми условиями для проведения реоперации при глиобластоме являются:

· возможность радикального удаления всего объема рецидива опухоли
· возраст пациента менее 70 лет
· состояние пациента по шкале Karnofsky не менее 80
· небольшой объем опухоли (менее 50 см3)
· локализация рецидива вне функционально значимых зон

Шкала Karnofsky

Альтернативные методики лечения глиобластомы

Электромагнитное облучение в непрерывном режиме (TTF – tumour treating fields)
Подразумевает ношение шлема на освобожденной от волос голове не менее 18 часов в сутки. Пластины шлема излучают электромагнитные волны в альтернирующем режиме, получая энергию от аккумулятора, который пациент также постоянно носит с собой в сумке/рюкзаке. Воздействие волн влияет на процесс деления опухолевых клеток. Результаты клинического исследования показали, что пациенты, использующие TTF в дополнение к стандартным методам лечения, демонстрировали более длительный период общей выживаемости (20,9 месяцев против 16,0 месяцев у больных без TTF).
Локальная химиотерапия кармустином (Gliadel wafers)
Заключается в имплантации во время хирургического вмешательства в ложе удаленной опухоли химиопрепарата, оказывающего пролонгированное воздействие. Два исследования показали относительную эффективность этой методики (средняя выживаемость повысилась с 11,6 до 13,9 месяцев). Однако метод не нашел широкого применения по причине серьезных побочных эффектов в виде истечения спинномозговой жидкости из раны (ликвореи) как следствие неудовлетворительной ее заживляемости и увеличения внутричерепного давления.
Иммунотерапия
В настоящее время активно изучаемый, но все же экспериментальный метод лечения пациентов с глиобластомой. Речь идет об использовании моноклональных антител и противоопухолевых вакцин. Часть из вакцин не показали увеличения продолжительности жизни пациентов при их использовании и исследования были досрочно завершены. В других работах результат оказался ниже ожидаемого (увеличение сроков выживаемости на 2 месяца). Тем не менее, работы в этой области продолжаются, однако пока иммунотерапия не стала стандартом лечения и пациенты попадают в экспериментальную группу, подписывая соответствующее согласие.
Химиотерапия с воздействием на ангионеогенез
Ангионеогенез (появление новых сосудов) – характерная особенность глиобластомы. Препарат бевацизумаб (авастин) воздействует на эту особенность опухоли, замедляя ангионеогенез, а значит, и рост опухоли. Использование этого препарата, по данным исследований, позволяет уменьшить дозу кортикостероидов, улучшить качество жизни пациентов и продлить срок безрецидивного периода.

Прогноз

Прогноз при глиобластоме остается неблагоприятным даже при «радикальном» удалении опухоли и соблюдении протокола химиолучевой терапии. Результаты крупных исследований продемонстрировали, что 6-месячный барьер (после операции) переживают 42,4% больных, а годовой – 17,7%. Пятилетняя выживаемость зарегистрирована менее чем в 5% случаев. У пациентов пожилого возраста эти показатели еще более низкие (средняя продолжительность жизни составляет около 8,5 месяцев).
Несмотря на масштабное финансирование исследований этой опухоли, за последние годы не отмечено существенного улучшения результатов лечения пациентов с глиобластомой.

Основные факторы, определяющие выживаемость при глиобластоме (позитивное влияние):

· молодой возраст, женский пол, высокий балл по шкале Karnofsky (см выше)
· малый объем контрастируемой части опухоли, локализация вне функционально значимой зоны, объем зоны перифокального отека (в режиме FLAIR) менее 85 см3
· большое количество операций по поводу внутримозговых опухолей, выполненных ранее нейрохирургом
· удаление более 90% от объема опухоли и 70-80% от ее контрастируемой части
· наличие олигодендроглиального компонента в опухоли
· наличие гиперметилированного промотера MGMT, коделеции 1p/19q, мутаций IDH1/IDH2, отсутствие TERT-мутации

Спрогнозировать сроки выживаемости для каждого конкретного пациента крайне сложно. В очень усредненной форме вклад каждого из методов лечения в общую выживаемость можно представить так:

Хирургическое лечение (6-10 месяцев) + лучевая терапия 60 Гр (+ 2 месяца) + химиотерапия темозоломидом (+ 2 месяца) + таргетная, иммунная терапия, использование наночастиц (в процессе изучения)

Часто на консультации мне задают вопрос «а если всю опухоль удалить? Рецидива не будет?». Я обычно отвечаю, что мы всегда стараемся удалить опухоль радикально, если это не повредит функциональному статусу пациента. Кроме того, для объяснения биологии глиобластом я привожу пример выдающегося американского нейрохирурга Walter Dandy, который в 1928 году опубликовал статью о «радикальном» удалении злокачественных глиом. Он работал в эру до изобретения КТ и МРТ, ориентируясь лишь на изменение формы и размеров желудочков мозга на рентгенограмме черепа. В этой ситуации опухоли часто удалялись «с запасом» здоровой ткани, но он пошел дальше и у 5 пациентов (с уже имеющимся грубым неврологическим дефицитом) выполнил удаление всего правого полушария. Лишь один пациент удовлетворительно перенес операцию, однако и у него опухоль рецидивировала в левом полушарии.
Следует понимать, что глиобластома – болезнь всей ЦНС, способная на отдаленные рецидивы внутри нервной системы, поэтому ее лечение – сложный процесс, в котором все 3 модальности – хирургия, лучевая терапия и химиотерапия – имеют равную значимость. Это доказывает клинический пример 5.

Клинические случаи лечения глиобластом из практики Беляева А.Ю.:

 Случай №1
Случай №2
Случай №3
Случай №4
Случай №5
Случай №6
Случай №7
Случай №8
Пациентка 62 лет отметила снижение силы в правой руке, ограничение полей зрения. Направлена неврологом на МРТ, при которой выявлена внутримозговая опухоль левой теменно-затылочной области.
МРТ признаки глиобластомы
Через 3 недели от появления симптоматики пациентка была прооперирована мной – выполнено удаление опухоли с нейрофизиологическим мониторингом. Гистологический диагноз глиобластома. При контрольной СКТ данных за послеоперационные осложнения/остатки опухоли не получено.
Пациентка выписана на 7 сутки после операции без нарастания неврологического дефицита для проведения адъювантной терапии.
Успешное хирургическое лечение глиобластомы
Пациентка 57 лет обратилась к неврологу в связи с речевыми нарушениями, которые отмечает в течение 2 месяцев. Направлена на МРТ, при которой выявлено объемное образование левой височной доли кистозно-солидного строения с признаками кровоизлияния в его строму.
Проведена операция удаление опухоли. Гистологический диагноз = глиобластома, WHO Grade IV. IDH1 R132 дикий тип / IDH2 R172 дикий тип. Обнаружено метилирование промоторной области гена MGMT.
При контрольной СКТ данных за послеоперационные осложнения/остатки опухоли не получено.
Пациентка выписана на 7 сутки после операции без нарастания неврологического дефицита для проведения адъювантной терапии.
Пациент 55 лет обратился к неврологу по причине слабости в правых конечностях, которая беспокоила его в течение месяца. Он был направлен на МРТ головного мозга, при которой выявлена больших размеров внутримозговая опухоль медиальных отделов левой лобной доли.
Проведена операция – удаление опухоли использованием УЗ-навигации и нейрофизиологического мониторинга. Гистологический диагноз - глиобластома, WHO Grade IV. IDH1 R132 дикий тип / IDH2 R172 дикий тип. При контрольной СКТ данных за послеоперационные осложнения/остатки опухоли не получено.
Пациент выписана на 3 сутки после операции без нарастания неврологического дефицита для проведения адъювантной терапии.
Пациент 63 лет в течение 2 месяцев отмечает нарушения памяти, снижение силы в правых конечностях. По инициативе родных выполнена МРТ головного мозга, при которой выявлена внутримозговая опухоль левой лобно-теменной области и мозолистого тела.
Проведена операция - удаление опухоли с использованием интраоперационного нейрофизиологического мониторинга. Гистологический диагноз глиобластома. При контрольной СКТ данных за послеоперационные осложнения/остатки опухоли не получено.
Пациент выписана на 7 сутки после операции без нарастания неврологического дефицита для проведения адъювантной терапии.
Мужчина 42 лет, начало заболевания около 2 мес назад в виде судорожного приступа, перенесенного ночью. Впоследствии отмечает появление головной боли в утренние часы. Консультирован неврологом, направлен на МРТ, при которой выявлена внутримозговая опухоль задних отделов правой височной доли.
Это небольшая опухоль, удаление которой не сопряжено с техническими сложностями. Операцию проводил мой ассистент под моим наблюдением.
В послеоперационном периоде появления неврологического дефицита не отмечено.
При контрольной СКТ данных за остатки опухоли и/или послеоперационные осложнения не получено.
Гистологический диагноз - Глиобластома, IDH1-дикий тип, IDH2-дикий тип, BRAF-дикий тип, H3F3A K27 дикий тип / H3F3A G34 дикий тип. WHO Grade IV
Пациент выписан на 6 сутки после операции
По неустановленным причинам адъювантная терапия не проводилась.
При контрольной МРТ через 4 месяца картина неоперабельного рецидива опухоли, занимающей всю височную долю, с распространением на островковую, теменную и затылочную.
Пациентка 60 лет в течение месяца отмечает слабость в левых конечностях. После консультации невролога направлена на МРТ, при которой выявлены 2 опухоли: более крупная в правой лобно-височно-островковой области с признаками злокачественного процесса (вероятнее всего, глиобластома grade IV) и меньших размеров в правой теменной доле без накопления контрастного препарата и выраженного отека (вероятнее всего, глиома grade II).
С учетом размеров, локализации вне функционально значимой зоны и предполагаемой степени злокачественности, принято решения об удалении опухоли правой лобно-височно-островковой области. Произведено парциальное удаление опухоли.
Гистологический диагноз – глиобластома промотер MGMT не метилирован.
При контрольной СКТ данных за послеоперационные осложнения не получено.
Пациентка выписана на 5 сутки после операции без нарастания неврологического дефицита для проведения адъювантной терапии (обе опухоли глиального ряда, поэтому терапия эффективна для каждой из них).
Пациент 33 лет. Со слов пациента и родственником, начало заболевания за месяц до обращения в клинику в виде появления и нарастания головной боли, головокружения, слабости. Консультирован неврологом, направлен на МРТ, при которой выявлена внутримозговая опухоль левой височно-островковой области.
Проведена операция – удаление опухоли. Гистологический диагноз – глиобластома, IDH-мутантная.
В послеоперационном периоде появления неврологического дефицита не отмечено. Пациент выписан на 4 сутки после операции. Данных о выполнении рекомендаций по проведению лучевой и химиотерапии нет.
При МРТ через 6 месяцев после операции признаков локального рецидива в височно-островковой области слева нет.
Выявляется отдаленный рецидив опухоли в боковых желудочках мозга с признаками гидроцефалии.
Пациент был повторно оперирован (другим хирургом Центра нейрохирургии). Проведено радикальное удаление опухоли.
Мужчина 42 лет за месяц до обращения перенес вторично-генерализованный эпиприступ, который повторился через 2 дня (редуцированный). На следующие сутки выполнил МРТ, при которой выявлено объемное образование левой лобной доли (предцентральная извилина).
От предложенной операции пациент воздержался ввиду риска развития двигательного неврологического дефицита. Мне удалось убедить пациента в необходимости выполнения ПЭТ-КТ головного мозга с 11С-метионином, при которой отмечается высокий ИН РФП в опухоли.
При контрольном МР-исследовании через 1 месяц убедительная картина злокачественной глиомы указанной локализации.
Пациенту проведена операция - микрохирургическое удаление внутримозговой опухоли левой лобной доли с использованием нейронавигации и интраоперационного нейрофизиологического мониторинга.
В раннем послеоперационном периоде отмечалось появления пареза в правой стопе до 4 баллов из 5, практически полностью регрессировавшего к моменту выписки.
При контрольной СКТ данных за послеоперационные осложнения нет.
Гистологический диагноз - Глиобластома, IDH1/2-дикий тип, MGMT-неметилированная, WHO Grade IV.
Пациент выписан на 5 сутки для проведения адъювантной терапии.

Онлайн-консультация нейрохирурга Беляева А.Ю.

Вы можете заполнить форму на сайте и получить консультацию нейрохирурга онлайн