Анапластическая астроцитома

Внутримозговая опухоль grade III, имеющая «промежуточные» характеристики между диффузной глиомой и глиобластомой.

Эпидемиология анапластической астроцитмы

Частота выявляемости астроцитом (АА) в Европе - около 0,3 на 100 000 населения и составляет порядка 4% от всех злокачественных опухолей ЦНС. Около 60% пациентов с диагнозом АА находятся в группе 45-69 лет и в ней ежегодная выявляемость варьирует от 0,5 до 0,7 на 100 000 человек.

Этиология и факторы риска развития анапластических глиом достаточно подробно описаны в разделе «глиобластома» и аналогичны таковым для этой опухоли.

Диагностика анапластической астроцитмы

Компьютерная томография (КТ)
В диагностике анапластических астроцитом в настоящее время играет второстепенную роль, зачастую, будучи первым методом исследования при случайно выявленных опухолях (например, после черепно-мозговой травмы). Методика способна демонстрировать кровоизлияние в ткань опухоли, оценить степень отека вещества мозга и смещения срединных структур, а также дать ориентировочную оценку послеоперационным изменениям. При КТ-исследовании анапластические астроцитомы выглядят гиподенсными, окруженными зоной перифокального отека, иногда гетерогенно контрастируемые.
Магнитно-резонансная томография (МРТ)
МРТ головного мозга с контрастным усилением – методика выбора в диагностике анапластических астроцитом. При этом МРТ не только играет главенствующую роль в диагностике, но и в планировании хирургической тактики, а также мониторинге результатов комплексного лечения названных опухолей. Оптимальным методом диагностики анапластических астроцитом является МРТ головного мозга с контрастным усилением, которая позволяет провести дифференциальный диагноз, определить точку забора ткани при проведении стереотаксической биопсии, планировать проведение лучевой терапии, отслеживать ответ опухоли на проводимое адъювантное лечение.
МР-картина анапластических астроцитом представляет собой опухоль без четких границ, гипоинтенсивную в Т1WI и гиперинтенсивную в T2WI с перифокальным отеком. Контрастирование АА неоднородное, а примерно в 1/3 случаев признаков накопления стромой опухоли контрастного вещества не наблюдается совсем. Наличие контрастируемой части опухоли говорит в пользу более злокачественной ее природы. Более точный диагноз позволяют установить такие режимы МРТ как МР-спектроскопия, МР-перфузия и ПЭТ-КТ. В ряд дифференциальных диагнозов АА (с той или иной степенью вероятности) следует включать диффузную глиому grade II, глиобластому, метастазы, первичную лимфому ЦНС, демиелинизирующие процессы.
Данные нейровизуализации, несомненно, остаются крайне важными для установления окончательного диагноза. Это особенно актуально в случае биопсии опухоли, когда морфолог получает для исследования очень ограниченный ее объем, не всегда отражающий истинную гистологическую природу образования (с точки зрения степени ее злокачественности – grade). В этой ситуации клиницистам обязательно следует учитывать и МР-картину для решения вопроса о дальнейшей тактике лечения.
Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)
Несмотря на то, что МРТ является «золотым стандартом» диагностики анапластических глиом, в ряде случаев полученной с его помощью информации может быть недостаточно для принятия клинического решения. Вспомогательной и высокоинформативной методикой является позитронно-эмиссионная томография, позволяющая оценивать интенсивность накопления радиофармпрепарата и косвенно степень биологической активности (злокачественность) опухоли. С этой целью используются различные радиофармпрепараты (трейсеры). В настоящее время наиболее широко распространена методика ПЭТ-КТ с 11С-метионином.
Более подробно показания к исследованию и интерпретация результатов описаны в разделе ПЭТ-КТ.

Клинические проявления анапластической астроцитмы

Анапластические астроцитомы манифестируют симптоматикой, которая определяется их локализацией в головном мозге. Принимая во внимание темпы роста этих опухолей, симптоматика прогрессирует в течение достаточно короткого промежутка времени (несколько недель – несколько месяцев), в то время как доброкачественные глиомы обычно дебютируют с эпилептических приступов и развиваются в течение нескольких лет. Следует, однако, помнить, что, как и при любых глиомах, манифестация заболевания может быть достаточно быстрой в результате кровоизлияния в строму опухоли.
Типичная локализация анапластических глиом – белое вещество, преимущественно лобных долей, хотя известна и иная локализация, в том числе инфратенториальная (мозжечок) и спинной мозг. Описаны редкие случаи лептоменингеального метастазирования и крайне редкие – метастазирования за пределы ЦНС.
В очень редких случаях (около 1% от всех анапластических глиом), они располагаются в мозжечке, что сопровождается соответствующей клинической симптоматикой – нарушением статики и походки, дизартрическими (речевыми) расстройствами, а в случае окклюзии опухолью ликворных путей – симптомами внутричерепной гипертензии (головная боль, тошнота, рвота). Мной описана наибольшая по размерам в мире группа пациентов с АА мозжечка.
Все симптомы, вызываемые анапластическими глиомами (как и иными внутримозговыми опухолями), можно разделить на 3 группы:
1) повышение внутричерепного давления;
2) инфильтрирование отдельных областей головного мозга и нарушение соответствующей функции (двигательной, речевой, зрительной, чувствительной)
3) раздражение прилегающей условно-здоровой мозговой ткани, проявляющееся эпилептическими приступами.

Морфологическая картина анапластической астроцитмы

Отнесение глиомы к той или иной степени злокачественности всегда подвержено существенной вариабельности при анализе разными специалистами; причиной этого, в частности, может быть и адекватность полученного образца для постановки диагноза, что, в свою очередь, определяется методом забора опухоли – открытая операция/стереотаксическая биопсия (СТБ).
Согласно классификации WHO, условием для отнесения глиальной опухоли к одной из четырех степеней злокачественности (grade) является наличие или отсутствие следующих критериев: ядерная атипия, наличие митозов, пролиферация эндотелия сосудов, наличие некрозов. По определению, АА должны демонстрировать наличие ядерной атипии и повышенное количество митозов.
Анапластические астроцитомычасто выглядят гистологически неоднородными, состоящими из участков опухоли низкой и высокой степени злокачественности, что отражает их природу (в большинстве случаев) – эволюция от менее злокачественной формы к более злокачественной. Установить пропорцию активно делящихся клеток в строме опухоли позволяет исследование маркера Ki-67: у анапластических опухолей он выше, чем у диффузных глиом, но ниже, чем у глиобластом. Ряд исследований показали, что этот маркер может быть эффективно использован для отнесения опухоли к той или иной степени злокачественности и косвенно может определять прогноз лечения. Индекс Кi-67 для анапластических астроцитом обычно составляет 8-10%, но может варьировать в пределах значений от доброкачественных глиом до глиобластомы, в том числе в пределах одного опухолевого образца. Интересно, что отнесение опухоли к тому или иному grade не всегда одинаково у разных патоморфологов, и часто пациенты с идентичными морфологическими диагнозами и тактикой лечения имеют различный прогноз. Именно это послужило причиной исследований в направлении генетических особенностей опухолей, очередному пересмотру WHO classification в 2016 году и, в частности, исключении из нее диагноза «олигоастроцитома» и «анапластическая олигоастроцитома».
Современная классификация WHO classification of CNS tumors выделяет следующие типы анапластических астроцитом, учитывая их морфологическую картину и генетический профайл:

1. Анапластическая астроцитома
1.1 анапластическая астроцитома IDH-мутантная
1.2 анапластическая астроцитома IDH-дикого типа
1.3 анапластическая астроцитома с неопределенным IDH статусом

Лечение и прогноз анапластической астроцитмы

Средний возраст больных с анапластическими глиомами – 40 лет, и с целью максимального продления жизни работоспособных пациентов используются все терапевтические возможности. Стандарты лечения анапластических астроцитом формировались в течение десятилетий. Как и для всех внутримозговых опухолей, оптимальным (но не единственным) методом лечения является максимально возможное удаление, не вызывающее развитие нового (усугубления имеющегося) неврологического дефицита. Следующим этапом лечения является облучение ложа удаленной опухоли и химиотерапевтическое лечение.
Хирургическое лечение
Несомненно, важной целью хирургического лечения является получение материала для гистологического диагноза. В идеальной ситуации, необходимо выполнить радикальное удаление опухоли, однако, в зависимости ее взаиморасположения с функционально значимыми зонами, хирургическое вмешательство может быть ограничено частичным удалением, открытой биопсией опухоли или даже в качестве предпочтительного выбрана стереотаксическая биопсия – для глубинно расположенных опухолей небольшого размера. Использование функциональной МРТ, операций с пробуждением, нейрофизиологического мониторинга в значительной степени минимизировало риск развития неврологического дефицита.
Другой, не менее важной, причиной хирургической операции, является уменьшение объема опухоли («циторедукция»), которая, как представляется, потенциирует результаты проведения химиолучевого лечения.
Зависимость общей продолжительности жизни от радикальности удаления опухоли в настоящее время уже не являются предметом для дискуссии, и данная зависимость является прямой, что особенно наглядно демонстрируется при сравнении прогноза лечения в группах пациентов после удаления опухоли и после СТБ опухоли. При этом, однако, интересным фактом является то, что данная зависимость более четко прослеживается для глиобластом, нежели для анапластических астроцитом. Убедительное объяснение этому феномену пока не найдено; высказываются предположения о различиях в цитокинетике этих опухолей.
Хирургический этап лечения остается основным для анапластических астроцитом. Помимо получения материала для биопсии, при удалении опухоли создаются условия для нормализации внутричерепного давления, регресса неврологической симптоматики, вызванной «масс-эффектом» опухоли, а также для более эффективного адъювантного лечения.
Для гарантированного удаления более «злокачественного» участка опухоли у АА зачастую применяются нейронавигационные системы, в основе которых чаще всего лежит использование КТ или МРТ.
Лучевая терапия
Радиотерапия является доказанным высокоэффективным методом для лечения анапластических астроцитом в послеоперационном периоде. Оптимальным и общепринятым методом в настоящее время является облучение ложа удаленной опухоли с краевым захватом 2-3 см и суммарной общей дозе 60 грей (Гр), разделенной на 30 фракций. Несмотря на активный поиск иного протокола лечения, различные режимы дозирования, было установлено, что увеличение дозы приводит к развитию отсроченной токсичности (постлучевых изменений), не повышая средней общей продолжительности жизни.
Использование радиосенсибилизирующих препаратов (мисонидазол, гидроксимочевин и другие), призванных улучшить результаты лучевой терапии, также не повлияло на показатель продолжительности жизни пациентов.
Химиотерапия
Несколько многоцентровых исследований ставили своей целью доказать эффективность использования химиотерапии непосредственно после удаления опухоли и облучения, однако убедительно сделать это им не удалось. При этом мета-анализ нескольких исследований продемонстрировал эффективность применения химиотерапии для АА в виде снижения смертности на 15%. Оптимальный режим химиотерапии для АА остается предметом для дискуссий.
Эмпирическим путем было установлено, что анапластические глиомы как минимум не менее чувствительны к лучевой и химиотерапии, чем глиобластомы, и лечение проводилось по той же схеме. В скором времени было отмечено, что результаты комбинированного лечения всегда лучше, чем изолированная лучевая или химиотерапия, поэтому их комбинация в настоящее время является протоколом адъювантной терапии для пациентов с АА.
Существующие стандарты лечения
Согласно рекомендациям EANO по лечению анапластических глиом и глиобластом, традиционный подход к лечению анапластических астроцитом заключатся в максимально радикальном (по возможности) удалении опухоли с последующей лучевой терапией в суммарной дозе 60 Гр. Результаты исследований, сравнивавших хирургическое лечение (биопсия/удаление опухоли) и хирургию + лучевую терапию по названной схеме продемонстрировали удвоение средней продолжительности жизни пациентов с во второй группе в сравнении с первой.

Анализ многоцентровых исследований показал, что статус IDH-мутации в анапластических глиомах может определять целесообразность добавления химиотерапии к лучевой терапии, а именно: у пациентов с IDH-диким типом (без мутации) анапластическими глиомами и метилированным промотером MGMT включение в общий план лечения химиотерапии непосредственно после операции повышает его эффективность и продолжительность жизни. Современным стандартом лечения (вне клинических исследований), базирующимся на основании результатов NOA-04, является изолированная лучевая терапия или химиотерапия с использованием алкилирующего агента для пациентов с анапластическими астроцитомами. При этом темозоломид используется чаще, чем PCV, ввиду его лучшей переносимости и меньшего числа побочных эффектов. При прогрессии опухоли обычно рассматривается возможность проведения повторной операции. В случае рецидива опухоли на фоне лучевой и химиотерапии в ряде случаев используется бевацизумаб и на фоне его применения отмечается отсутствие прогрессии опухоли в течение 6 месяцев у 20-60% больных. В случае рецидива опухоли у пациентов, перенесших лучевое лечение, возможно применение режима гипофракционирования (25-30 Гр на 5 фракций по 5-6 Гр или 35 Гр на 10 фракцией по 3,5 Гр) в случае ограниченных рецидивов и наличия противопоказаний к химиотерапии. Альтернативой может быть радиохирургическое лечение.
Прогноз
Безусловно, прогноз проводимого лечения – главный вопрос для пациента и врача, в связи с чем достаточно внушительное количество исследований было посвящено изучению целого списка возможных взаимосвязей. По их результатам были установлены факторы, определяющие более благоприятный прогноз лечения, такие как молодой возраст, высокий уровень индекса Карновского, радикальное удаление опухоли, наличие мутации IDH1/2. Существенно меньше внимания уделялось другим потенциально значимым факторам прогноза, таким как расовая и половая принадлежность, локализация и размер опухоли и даже семейное положение пациента; между тем, и они в той или иной степени имеют прогностическое значение и должны учитываться клиницистами, принимая во внимание продолжительный срок общей выживаемости ряда больных в этой группе.
Мутация MGMT промотера ассоциируется с большей продолжительностью жизни у пациентов с глиобластомой, получавших химиотерапию с использованием алкилирующих агентов. Подобная зависимость для анапластических астроцитом прослеживается существенно менее четко.

Рецидив анапластической астроцитмы

Средняя продолжительность жизни пациентов после рецидива АА редко составляет более1 года. Разнообразие методик лечения при рецидиве опухоли включает повторную операцию, повторное облучение и различные режимы химиотерапии. В настоящее время не существует стандарта лечения пациентов с рецидивом анапластической глиомы. Решение принимается с учетом проведенной ранее терапии, состояния пациента в настоящий момент, данных МРТ (и ПЭТ), а также с учетом ответа на проведенное лечение, в частности, сроком рецидива опухоли.
Повторное хирургическое лечение
Целью повторной операции является уменьшение масс-эффекта и циторедукция. Наибольший эффект от повторной операции зафиксирован у молодых пациентов с высоким индексом Карновского и у тех, у кого хирургическое лечение приводит к уменьшению масс-эффекта. Точную зависимость увеличения продолжительности жизни у пациентов с АА после повторных операций и без них оценить сложно ввиду отсутствия хорошо организованных соответствующих исследований. Повторные операции оправданы в случае потенциально радикального удаления рецидивного фрагмента опухоли без риска формирования нового неврологического дефицита, однако эффективность повторных операций еще не оценена однозначно.
Повторная лучевая терапия
Повторная лучевая терапия также возможна в группе пациентов с небольшим объемом рецидивной опухоли (однозначных данных в поддержку данного протокола лечения пока не существует). Эта опция связана с риском развития лекоэнцефалопатии и лучевого некроза. Предлагалось несколько вариантов повторного лучевого лечения, включая стандартную лучевую терапию, IMRT, брахитерапию и стереотаксическую радиохирургию. К настоящему времени не существует единого мнения о целесообразности повторной лучевой терапии при АА, и эта опция используется редко.
Брахитерапия представляет собой помещение источника облучения в ложе удаленной опухоли. Источник представляет собой баллон, который раздувается в ложе удаленной опухоли и содержит изотоп 125I, эмиттирующий излучение в течение 3-4 дней. Однако использование брахитерапии для лечения пациентов с АА показало незначительное увеличение общей продолжительности жизни пациентов.
Радиохирургическое лечение представляет собой воздействие концентрированным «пучком» на патологическую (опухолевую) ткань и минимальным влиянием на окружающие структуры. Лечение может проводиться как в одну фракцию (стереотаксическая радиохирургия), так и в несколько (фракционированная стереотаксическая радиотерапия).
Химиотерапия «последней линии»
С учетом ограниченных возможностей повторной хирургии и облучения, системная химиотерапия выходит на первый план при лечении рецидивов анапластических астроцитом. Предложено несколько вариантов химиотерапевтического лечения, однако все они носят достаточно умеренный эффект. Для пациентов, ранее не получавших химиотерапии, использование алкилирующих препаратов является методикой выбора. Эффективность темозоломида и нитрозомочевины представляется идентичной, и последняя обычно назначается при прогрессии опухоли на фоне терапии темозоломидом. Пероральный алкилирующей агент – темозоломид – в клинических исследованиях показал свою эффективность для пациентов с первым рецидивом АА на фоне умеренной токсичности.
Бевацизумаб также используется в схеме терапии рецидивных анапластических глиом в случаях продолженного роста опухоли после лучевой и химиотерапии алкилирующими агентами (или при непереносимости последних). Данные ретроспективных исследований демонстрируют достаточно большой разброс в отношении результатов лечения: ответ на терапию отмечался у 15-79% больных, безрецидивная выживаемость зарегистрирована между 5 и 13,4 месяцами, а общая выживаемость между 6,8 и 12,6 месяцами. Не существует к настоящему времени обоснованного мнения относительно того, какой режим химиотерапии следует выбрать при рецидиве опухоли после лечения бевацизумабом.

Клинические случаи лечения анапластических астроцитом из практики Беляева А.Ю.:

Клинический случай №1
Клинический случай №2
Клинический случай №3
Пациентка 58 лет за 10 дней до консультации отметила неустойчивость при ходьбе, неловкость в правой руке, нарушение речевой функции, снижении силы правых конечностях. Консультирована неврологом, направлена на МРТ, при которой выявлена внутримозговая опухоль левой теменной доли.
МРТ признаки анапластической астроцитомы
С учетом локализации опухоли в функционально значимой зоне – коре и проводящих путях, иннервирующих произвольные движения в мышцах правых конечностей- операция проводилась с использованием нейрофизиологического мониторинга. Кроме того, для минимизации хирургической травмы коры мозга в этой функционально значимой зоне, выполнена небольших размеров кортикотомия (отверстие в коре мозга), через которую удален значительный объем глубинно расположенной опухоли. Это стало возможным с использованием специального устройства MARI, позволяющего управлять микроскопом без участия рук и менять угол обзора раны, не извлекая из нее хирургических инструментов.
Гистологический диагноз - анапластическая астроцитома, IDH1-мутантная.
Пациентка выписана на 6 сутки после операции.
В послеоперационном периоде нарастания неврологического дефицита не отмечено. Проводилась лучевая и химиотерапия.
При контрольных МР-исследованиях, втч через 17 месяцев после операции, признаков рецидива опухоли нет.
Успешное хирургическое лечение анапластической астроцитомы
Пациент 44 лет обратился на консультацию в связи с эпилептическими приступами, которыми страдает в течение 6 лет. Ранее, 4 года назад, при выполнении МРТ головного мозга выявлена внутримозговая опухоль левой заднелобно-теменной области без признаков накопления контрастного вещества и/или перифокального отека (вероятнее всего, глиома grade II). Снимки для консультации не представлены; пациент ранее консультирован другим специалистом, предложено хирургическое лечение, от которого он отказался ввиду высокого риска развития грубого неврологического дефицита (двигательных нарушений).
При контрольном (настоящем) исследовании выявляется увеличение размеров опухоли, появление небольших по размеру фокусов накопления контрастного препарата, перифокального отека.
Пациенту проведена операция – удаление опухоли с нейрофизиологическим мониторингом. В процессе операции идентифицировано корковое представительство и проводящие пути иннервации мышц правых конечностей, их удалось сохранить. Опухоль удалена радикально.
Гистологический диагноз - Анапластическая астроцитома, IDH1-мутантная.
В послеоперационном периоде нарастания неврологического дефицита отмечено не было.
При контрольной СКТ данных за остатки опухоли и/или послеоперационные осложнения не получено.
Пациент выписан на 4 сутки после операции.
Пациент 23 лет обратился с жалобами на сильные головные боли с тошнотой и рвотой, беспокоящие его в течение 2 месяцев. По данным МРТ головного мозга от 20.03.2019 года была выявлена большая внутримозговая опухоль колена и тела мозолистого тела с признаками окклюзионной гидроцефалии.
Пациенту проведена операция - удаление опухоли. Гистологический диагноз – Анапластическая астроцитома, WHO Grade III, IDH1 R132 С - мутантная.
Пациент выписан на 7 сутки после операции без нарастания неврологического дефицита.
В послеоперационном периоде проводилась лучевая и химиотерапия.
При контрольной МРТ через 13 месяцев данных за рецидив опухоли нет.

Онлайн-консультация нейрохирурга Беляева А.Ю.

Вы можете заполнить форму на сайте и получить консультацию нейрохирурга онлайн